Merck, azienda leader in ambito scientifico e tecnologico, ha presentato, nel corso del Congresso annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) 2021, i dati di uno studio di fase II, randomizzato, controllato con placebo, che mostrano come la molecola sperimentale Evobrutinib, inibitore della Bruton-tirosin-chinasi (BTK), riduca significativamente nel sangue i livelli delle catene leggere dei neurofilamenti (NfL), un biomarcatore chiave del danno neuronale e dell’infiammazione nei pazienti con Sclerosi Multipla (SM). È stato dimostrato che livelli elevati di NfL nel sangue sono associati a danni ai neuroni e all’infiammazione e possono predire la futura atrofia cerebrale e la progressione della malattia.
“Il livello di NfL nel sangue è un biomarcatore che può consentire il monitoraggio dell’attività di malattia e della risposta al trattamento, che potrebbe essere meno gravoso e più accurato rispetto ad altre misure cliniche standard per i pazienti con SM”, ha sottolineato il Prof. Jens Kuhle, MD, PhD, Head Multiple Sclerosis Center, Ospedale Universitario di Basilea. “Questi dati forniscono informazioni chiave sul ruolo che evobrutinib potrebbe svolgere nel modulare il decorso clinico della SM e suggeriscono inoltre come l’inibizione della BTK con evobrutinib possa ridurre il danno tissutale associato alla SM”.
Un’analisi post hoc dello studio di fase II controllato con placebo su Evobrutinib in pazienti con SM recidivante (SMR) ha valutato 166 pazienti che avevano una valutazione al baseline e almeno una post-baseline dei valori NfL. Le maggiori riduzioni relative dei livelli di NfL sono state osservate con evobrutinib 75 mg due volte al giorno (BID) alle settimane 12 e 24 rispetto al placebo. La somministrazione due volte al giorno con un’esposizione equivalente a 75 mg due volte al giorno, è in fase di studio nel programma di Fase III che completerà il reclutamento quest’anno. I risultati primari dello studio di fase II sono stati precedentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2019. Poiché un NfL elevato è associato a disabilità clinica e atrofia cerebrale nella SM, questi risultati, insieme ai dati di studi clinici precedenti che hanno dimostrato una riduzione delle lesioni T1 captanti gadolinio e del tasso di ricaduta annualizzato (ARR), supportano ulteriormente l’ipotesi che l’inibizione di BTK con evobrutinib possa avere un impatto sia sugli aspetti infiammatori sia su quelli progressivi della SM nel Sistema Nervoso Centrale (SNC).
A sostegno dell’impatto di Evobrutinib sul Sistema Nervoso Centrale nella SM, una seconda presentazione orale all’AAN esamina i livelli di BTK e pBTK, ovvero BTK attivato (fosforilato), in cellule B isolate da pazienti con SM Recidivante (SMR). pBTK era altamente presente in sottoinsiemi di cellule B di pazienti con SMR, inclusi T-bet e CXCR3 che esprimono linfociti B di memoria. Evobrutinib ha ridotto la trasmigrazione delle cellule B di memoria CXCR3+ attraverso monostrati di cellule endoteliali del SNC umano, suggerendo che evobrutinib potrebbe influire sull’attività delle cellule B patogene e modulare il decorso progressivo della SM.
“Considerati insieme, i dati preclinici e clinici presentati suggeriscono che evobrutinib possa inibire i meccanismi della SM coinvolti nell’attività di malattia e nella progressione”, ha osservato Danny Bar-Zohar, MD, Global Head of Development, Healthcare business di Merck. “Insieme ai dati sulla capacità di penetrazione nel SNC e sull’elevata occupancy di BTK già presentati e pubblicati, questi risultati confermano ulteriormente il forte potenziale di evobrutinib nel portare a un cambio di paradigma nel trattamento delle persone che convivono con la SM”.
Inoltre, un’analisi esplorativa che sarà presentata alla prossima conferenza triMS.online il 27 maggio ha valutato la distribuzione di evobrutinib nel liquido cerebrospinale rispetto alla concentrazione plasmatica in pazienti con SMR. Campioni di plasma e liquido cerebrospinale sono stati raccolti da un sottogruppo di pazienti con SM nello studio di estensione open-label di fase II (OLE) che hanno ricevuto 75 mg BID. Evobrutinib è stato rilevato nel liquido di tutti i pazienti inclusi nell’analisi (n=9). Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale erano generalmente coerenti con le concentrazioni plasmatiche libere. Ciò suggerisce che evobrutinib, oltre a inibire la BTK sulle cellule periferiche, può anche inibire le cellule B che esprimono BTK e le cellule mieloidi nel SNC, influendo sulla progressione della malattia.
